Ativação da urotensina

May 30, 2023

Communications Biology volume 6, Número do artigo: 511 (2023) Citar este artigo

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O remdesivir é um medicamento antiviral usado no tratamento da COVID-19 em todo o mundo. Efeitos colaterais cardiovasculares foram associados ao remdesivir; no entanto, o mecanismo molecular subjacente permanece desconhecido. Aqui, realizamos uma triagem de receptores acoplados à proteína G em larga escala em combinação com modelagem estrutural e descobrimos que o remdesivir é um agonista parcial seletivo para o receptor de urotensina-II (UTS2R) por meio do eixo AKT/ERK dependente de Gαi/o. Funcionalmente, o tratamento com remdesivir induziu potencial de campo prolongado e APD90 em cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes (iPS) induzidas por humanos e contratilidade prejudicada em cardiomiócitos neonatais e adultos, todos refletindo a patologia clínica. É importante ressaltar que as disfunções cardíacas mediadas pelo remdesivir foram efetivamente atenuadas pelo antagonismo da sinalização UTS2R. Por fim, caracterizamos o efeito de 110 variantes de nucleotídeo único no gene UTS2R relatadas no banco de dados do genoma e encontramos quatro variantes sem sentido que mostram efeitos de ganho de função na sensibilidade do receptor ao remdesivir. Coletivamente, nosso estudo ilumina um mecanismo previamente desconhecido subjacente a eventos cardiovasculares relacionados ao remdesivir e que as variações genéticas do gene UTS2R podem ser um fator de risco potencial para eventos cardiovasculares durante o tratamento com remdesivir, o que coletivamente abre caminho para uma oportunidade terapêutica para prevenir tais eventos no futuro.

Os análogos de nucleosídeos têm uma longa história no campo do planejamento de medicamentos para tratamento antiviral porque os nucleosídeos são usados ​​como blocos de construção para a síntese de DNA e RNA durante a replicação viral1. O mecanismo primário das atividades antivirais dos análogos de nucleosídeos é atribuído à inibição da RNA polimerase2 dependente de RNA viral. Em resposta à pandemia global de COVID-19, vários análogos de nucleosídeos, como remdesivir, molnupiravir e favipiravir, foram desenvolvidos para tratar a doença.

Remdesivir (GS-5734; Veklury) é um análogo de adenosina modificado que contém uma porção de pró-fármaco de McGuigan, incluindo fenol e éster etilbutílico de l-alanina, o que aumenta sua lipofilicidade e permeabilidade celular3. Após a administração intravenosa, o remdesivir é rapidamente convertido na forma de mononucleosídeo (GS-441524) e é metabolizado intracelularmente por várias enzimas do hospedeiro em sua forma de trifosfato farmacologicamente ativa, que, por sua vez, atua como um inibidor potente e seletivo do RNA- RNA polimerase dependente de vários vírus4,5. O Remdesivir foi inicialmente usado para o tratamento do vírus Ebola6 e foi aprovado para o tratamento da Doença de Coronavírus 2019 (COVID-19) em meio à pandemia global. O remdesivir reduziu o tempo de recuperação em adultos hospitalizados com COVID-19 e com evidência de infecção do trato respiratório inferior7. Dados mais recentes demonstraram uma redução significativa nas hospitalizações com um curso de 3 dias de remdesivir intravenoso8. Embora o remdesivir seja geralmente bem tolerado pela maioria dos indivíduos, foram relatados eventos adversos comuns do remdesivir, incluindo erupção cutânea, dor de cabeça, náusea, diarreia e elevação das transaminases7. As diretrizes atuais para o remdesivir sugerem monitoramento cuidadoso da função hepática durante o tratamento e recomendam contra seu uso em pacientes com disfunção renal9. Além disso, eventos cardiovasculares, incluindo hipotensão, bradicardia, prolongamento do intervalo QT e anormalidade da onda T, foram relatados10,11,12,13. Quando administrado por via intravenosa, o remdesivir apresenta ampla distribuição nos tecidos, inclusive no coração14, mas o mecanismo molecular preciso subjacente aos efeitos colaterais cardiovasculares do remdesivir permanece obscuro.

Molnupiravir (EIDD-2801/MK-4482; Lagevrio) foi autorizado para uso emergencial pelo FDA sob uma Autorização de Uso de Emergência para o tratamento de COVID-19 leve a moderado em adultos com alto risco de progressão para grave COVID 19. O molnupiravir é um análogo de citosina oral que contém um pró-fármaco éster isopropílico da β-d-N4-hidroxicitidina (NHC). A forma ativa do NHC é um substrato da RNA polimerase dependente de RNA viral e prejudica a fidelidade da replicação do SARS-CoV-2, provocando a catástrofe do erro15. Um ensaio clínico em adultos não hospitalizados mostrou que o tratamento precoce com molnupiravir reduziu efetivamente o risco de hospitalização ou morte em adultos não vacinados em risco com COVID-1916. Além do molnupiravir, o favipiravir (T-705; Avigan), que é um medicamento anti-influenza, está em ensaio clínico para o tratamento do COVID-19. Favipiravir é um análogo de nucleobase derivado da pirazina carboxamida (6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida)17. Os modos de ação sugeridos do favipiravir compreendem uma mistura de terminação da cadeia e eventos mutadores18. Vários eventos adversos foram relatados durante o uso de molnupiravir e favipiravir, incluindo diarreia, tontura e náusea para molnupiravir19 e hiperuricemia e aumento da alanina aminotransferase para favipiravir20. É importante ressaltar que, ao contrário do remdesivir, não foram relatados efeitos colaterais cardiovasculares com o uso de molnupiravir ou favipiravir.